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1 molto raramente è stato riferito un trombocitopenia, agranulocitosi e anemia aplastica, in particolare nei soggetti con compromissione renale e / o epatica, rafforzando la necessità di particolare attenzione in questo gruppo di pazienti. 2 reazioni di ipersensibilità gravi, tra cui reazioni cutanee associate con peeling, febbre, linfoadenopatia, pseudo linfoma, artralgia, leucopenia e / o eosinofilia (vestito), e sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), si verificano raramente (vedi cute e del tessuto sottocutaneo). vasculite associata e risposta dei tessuti possono manifestarsi in vari modi, tra cui epato-splenomegalia, epatite, di fuga sindrome del dotto biliare (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), insufficienza renale e, molto raramente, convulsioni. Altri organi possono essere colpiti (ad esempio fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio, e del colon) è stato riportato. molto shock anafilattico raramente acuta. Se tali reazioni accadono, può essere in qualsiasi momento durante il trattamento. Allopurinolo deve essere sospeso immediatamente e permanentemente. Rechallenge non deve essere intrapreso in pazienti con sindrome da ipersensibilità e SJS / TEN. I corticosteroidi possono essere utili per superare le reazioni cutanee di ipersensibilità. Quando si sono verificate reazioni di ipersensibilità generalizzata, disturbo renale e / o epatica è generalmente stato presente in particolare quando il risultato è stato fatale. 3 angioimmunoblastico linfoma a cellule T è stata descritta molto raramente, in seguito biopsia di una linfoadenopatia generalizzata. Sembra essere reversibili con la sospensione di Zyloric. 4 Negli studi clinici iniziali, sono stati segnalati nausea e vomito. Altri rapporti suggeriscono che questa reazione non è un problema significativo e può essere evitato prendendo Zyloric dopo i pasti. 5 epatica disfunzione stato segnalato senza evidenza palese di ipersensibilità più generalizzata. 6 Le reazioni cutanee sono le reazioni più comuni e possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Essi possono essere pruriginose, maculopapulare, a volte squamosa, a volte purpurica e raramente esfoliativa, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (SJS / TEN). Il rischio più alto per SJS e TEN, o altre reazioni di ipersensibilità gravi, è entro le prime settimane di trattamento. I migliori risultati nella gestione di tali reazioni vengono da una diagnosi precoce e l'immediata sospensione di qualsiasi farmaco sospetto. Zyloric deve essere sospeso immediatamente dovrebbe verificarsi tali reazioni. Dopo il recupero da lievi reazioni, Zyloric può, se desiderato, essere reintrodotta a una piccola dose (ad esempio 50 mg / die) e gradualmente aumentata. Se l'eruzione si ripresenta, Zyloric deve essere permanentemente ritirato come più gravi di ipersensibilità possono verificarsi (vedi Disturbi del sistema immunitario). Se SJS / TEN, o altre reazioni di ipersensibilità gravi, non si possono escludere, NON reintrodurre allopurinolo a causa del potenziale per una reazione grave o addirittura fatale. La diagnosi clinica di SJS / TEN rimane la base per il processo decisionale. Se tali reazioni si verificano in qualsiasi momento durante il trattamento, allopurinolo deve essere sospeso immediatamente e permanentemente. 7 angioedema è stato riscontrato con e senza segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità più generalizzata. 8 Fever è stato riscontrato con e senza segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità Zyloric più generalizzata (vedi Disturbi del sistema immunitario). Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso: Yellow Card Scheme stato segnalato l'ingestione di un massimo di 22,5 g allopurinolo senza effetti negativi. Sintomi e segni tra cui nausea, vomito, diarrea e vertigini sono stati riportati in un paziente che ha ingerito 20 g allopurinolo. Il recupero ha seguito le misure generali di supporto. assorbimento massiccio di Zyloric può portare a una notevole inibizione dell'attività xantina ossidasi, che non dovrebbe avere effetti indesiderati a meno che interessano terapia concomitante, in particolare con 6-mercaptopurina e / o azatioprina. idratazione sufficiente a mantenere la diuresi ottimale facilita l'escrezione di allopurinolo e dei suoi metaboliti. Se può essere usata l'emodialisi necessaria considerato. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Preparati che inibiscono la produzione di acido urico, codice ATC: M04AA01. Allopurinolo è un inibitore della xantina ossidasi. Allopurinolo e del suo principale metabolita ossipurinolo abbassano il livello di acido urico nel plasma e nell'urina mediante inibizione della xantina ossidasi, l'enzima che catalizza la ossidazione di ipoxantina a xantina e xantina ad acido urico. Oltre alla inibizione del catabolismo delle purine in alcuni ma non tutti i pazienti iperuricemici, de novo delle purine biosintesi viene premuto attraverso l'inibizione valutazioni di phosphoribosyltransferase ipoxantina-guanina. Altri metaboliti di allopurinolo comprendono allopurinolo-riboside e ossipurinolo-7-riboside. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Allopurinolo è attiva quando somministrato per via orale e viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale superiore. Gli studi hanno rilevato allopurinolo nel sangue 30-60 minuti dopo la somministrazione. Le stime di biodisponibilità variano dal 67% al 90%. Il picco plasmatico di allopurinolo in genere si verificano circa 1,5 ore dopo la somministrazione orale di Zyloric, ma cadono rapidamente e sono appena rilevabile dopo 6 ore. Il picco plasmatico di ossipurinolo si verificano generalmente dopo 3-5 ore dalla somministrazione orale di Zyloric e sono molto più sostenuta. Allopurinolo è trascurabile vincolato da proteine plasmatiche e quindi le variazioni nel legame non si pensa di alterare in modo significativo spazio di proteine. Il volume apparente di distribuzione di allopurinolo è di circa 1,6 litri / kg, suggerisce relativamente ampio assorbimento da parte dei tessuti. concentrazioni tissutali di allopurinolo non sono stati segnalati negli esseri umani, ma è probabile che allopurinolo e ossipurinolo saranno presenti in concentrazioni più alte nel fegato e nella mucosa intestinale dove l'attività xantina ossidasi è alto. Il principale metabolita di Zyloric è ossipurinolo. Altri metaboliti di allopurinolo comprendono allopurinolo-riboside e ossipurinolo-7-riboside. Circa il 20% del allopurinolo ingerito viene escreto con le feci. L'eliminazione di allopurinolo è principalmente dalla conversione metabolica di ossipurinolo da xantina ossidasi e aldeide ossidasi, con meno del 10% del farmaco immodificato escreto nelle urine. Allopurinolo ha una emivita plasmatica di circa 0,5 a 1,5 ore. Ossipurinolo è un inibitore meno potente della xantina ossidasi di allopurinolo, ma l'emivita plasmatica di ossipurinolo è molto più prolungato. Le stime variano da 13 a 30 ore a uomo. Pertanto efficace inibizione della xantina ossidasi è mantenuta per un periodo di 24 ore con una singola dose giornaliera di Zyloric. I pazienti con funzione renale normale si accumula gradualmente ossipurinolo fino a raggiungere una concentrazione ossipurinolo plasmatica allo stato stazionario. Tali pazienti, prendendo 300 mg di allopurinolo al giorno in genere hanno le concentrazioni plasmatiche di ossipurinolo 5-10 mg / litro. Ossipurinolo viene eliminato immodificato nelle urine, ma ha una lunga emivita di eliminazione perché subisce riassorbimento tubulare. I valori riportati per la gamma emivita di eliminazione da 13,6 ore a 29 ore. Le grandi discrepanze tra questi valori possono essere contabilizzate dalle variazioni nel disegno dello studio e / o clearance della creatinina nei pazienti. Farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale Allopurinolo e la clearance ossipurinolo è fortemente ridotta in pazienti con scarsa funzione renale con conseguente livelli plasmatici più elevati in terapia cronica. Pazienti con insufficienza renale, dove i valori di clearance della creatinina erano tra 10 e 20 ml / min, hanno mostrato concentrazioni plasmatiche ossipurinolo di circa 30 mg / litro dopo il trattamento prolungato con allopurinolo 300 mg al giorno. Questo è approssimativamente la concentrazione che sarebbero raggiunti dosi di 600 mg / giorno in quelli con funzione renale normale. Una riduzione della dose di Zyloric è quindi necessaria nei pazienti con insufficienza renale. Farmacocinetica in pazienti anziani La cinetica del farmaco non sono suscettibili di essere alterati diverso a causa del deterioramento della funzione renale (vedere farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale). 5.3 Dati preclinici di sicurezza Studi citogenetici dimostrano che l'allopurinolo non induce aberrazioni cromosomiche nelle cellule del sangue umano in vitro a concentrazioni fino a 100 microgrammi / ml ed in vivo a dosi fino a 600 mg / die per un periodo medio di 40 mesi. Allopurinolo non produce nitroso composti in vitro o influenzare trasformazione dei linfociti in vitro. Prove da indagini citologiche biochimiche e altri suggerisce fortemente che l'allopurinolo non ha effetti deleteri sul DNA in ogni fase del ciclo cellulare e non è mutageno. Nessuna evidenza di cancerogenicità è stata trovata in topi e ratti trattati con allopurinolo per un massimo di 2 anni. Uno studio sui topi ricevere dosi intraperitoneali di 50 o 100 mg / kg nei giorni 10 e 13 di gestazione ha provocato anomalie fetali, ma in uno studio simile nei ratti a 120 mg / kg il giorno 12 di gestazione non sono state osservate anomalie. Studi approfonditi di alte dosi orali di allopurinolo nei topi fino a 100 mg / kg / giorno, ratto fino a 200 mg / kg / giorno e conigli fino a 150 mg / kg / giorno durante i giorni da 8 a 16 di gestazione prodotto effetti teratogeni. Uno studio in vitro utilizzando fetali ghiandole salivari topo in coltura per rilevare embriotossicità ha indicato che l'allopurinolo, non ci si aspetterebbe di causare embriotossicità senza causare anche tossicità materna. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti
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